Quatre années ont passé depuis les événements de No Way Home. Désormais adulte, Peter Parker vit dans l'ombre, ayant choisi de s'effacer de la mémoire de tous ceux qu'il aime afin de les protéger. Seul dans un New York qui ignore jusqu'à son existence, il consacre chaque instant de sa vie à la lutte contre le crime, endossant plus que jamais le rôle de Spider-Man.
Mais alors que les menaces se multiplient et que les responsabilités deviennent écrasantes, Peter commence à subir d'étranges transformations physiques dont il ne comprend pas l'origine. Tandis qu'il lutte pour conserver le contrôle de lui-même, une nouvelle vague de criminalité, aussi mystérieuse qu'inquiétante, s'empare de la ville. Dans l'ombre émerge une menace d'une ampleur sans précédent, prête à pousser le Tisseur au-delà de ses limites et à remettre en question tout ce qu'il croyait savoir sur lui-même.